La asociación de los virus del papiloma humano y el cáncer de cuello uterino

A pesar que la prueba de Papanicolau ha probado ser una herramienta valiosa en la prevención del cáncer de cuello uterino, el análisis de los frotis cervicales es un proceso dispendioso con un alto costo por la mano de obra que puede ser llevado a cabo únicamente por citotecnólogos altamente calificados. Más aun, la interpretación de los frotis es un proceso subjetivo y sujeto a error diagnóstico. Una prueba objetiva basada en la detección del ADN del VPH de alto riesgo parecería ser una alternativa práctica.

Tres escenarios para la prueba de ADN del VPH han sido evaluados

• como una prueba de screening primario
• como un elemento adjunto a la citología
• como seguimiento después del tratamiento o como un marcador para "probar la curación"

La captura hibrida para la exploración primaria

La infección por VPH es una enfermedad de transmisión sexual común. Los estudios de prevalencia de VPH en mujeres sexualmente activas usando Captura Híbrida 2 (HC2) o métodos basados en PCR han mostrado que las mujeres tienen un 70% de riesgo de infección durante la vida. La mayoría de las mujeres contraen la enfermedad antes de los 30 años y muchas infecciones son transitorias y es improbable que estén asociadas con el desarrollo del cáncer de cuello uterino. Solo una minoría de mujeres desarrolla infección persistente que conlleva un alto riesgo de cambios malignos en el cuello uterino. Así, la exploración primaria para el ADN del HPV es dirigida a las mujeres mayores que tienen mas riesgo de tener infección persistente que se conoce, está asociada con el alto riesgo de enfermedad maligna.

Varios estudios han comparado la sensibilidad y la especificidad de la exploración de ADN del VPH con la citología cervical y la colposcopia en mujeres con riesgo de desarrollar cáncer de cuello uterino. Una revisión de 14 estudios por Franco (Franco EL, 2003, J Nat Cancer Inst monograph 31) y un amplio estudio en el Reino Unido por Cuzick et al (Lancet 2003: 362; 1871-1876) mostraron que las pruebas de ADN del VPH eran mas sensibles pero menos específicas que la citología en detectar mujeres de alto riesgo de desarrollar cáncer cervical. Una prueba negativa de ADN del VPH demostró tener un alto valor predictivo negativo, del 97 al 100% (esto es, la probabilidad de la mujer de tener cáncer era en realidad muy baja). Como resultado de estos dos estudios, se han recomendado dos diferentes enfoques al screening del cáncer de cuello uterino usando ADN del VPH como prueba primaria.

El primer enfoque recomienda la combinación de la prueba del ADN del VPH con la citología como exploración primaria de las mujeres mayores (es decir, mayores de 30 años). En vista de la mayor protección conferida por este enfoque combinado las mujeres que son negativas para ambas pruebas ADN del HPV y Papanicolau pueden ser doblemente aseguradas que ellas estan libres de la enfermedad. El aumento del costo de la prueba doble podría ser compensado con pruebas menos frecuentes.

El enfoque alternativo comprende una exploración de dos etapas de mujeres de 30 años o mayores. Este grupo de mujeres sería inicialmente examinado con ADN del VPH. La citología sería utilizada para priorizar las mujeres que fuesen encontradas positivas del ADN del VPH. Las mujeres serían remitidas para evaluación sólo si ambas pruebas fueran positivas.

Un problema importante de las pruebas del ADN del VPH es la baja especificidad de esta prueba para NIC y cáncer cervical. Hasta la fecha no hay una clara recomendación de cómo las mujeres con ADN con VPH positivo y una citología negativa deberían ser tratadas. Se recomienda aumentar la vigilancia ya que es posible que estas mujeres puedan tener un mayor riesgo de NIC. Castle et al (Cancer 2002: 95;2145-2151) encontró que el 15% de una muestra de más de 2.000 mujeres con un ADN de VPH positivo y una citología negativa desarrollaron una lesión cervical significativa en un periodo de 5 años. Aumentando el criterio para una prueba de ADN del HPV positiva puede ser posible minimizar el riesgo de casos "falsos positivos" a futuro.

La pruebas de ADN del HPV como un adjunto a la citología
 
Una de la áreas problemáticas de la citología cervical es el manejo de las mujeres con ASCUS (lesiones limìtrofes) o LSIL. Varios estudios han mostrado que las mujeres que son diagnosticadas con una lesión ASCUS pueden tener una lesión cervical significativa (CIN2 o mayor). El estudio ALTS que fue coordinado por el National Institute of Cancer (Acta Cytologica 2002:44;726-742) en el 2000 fue un extenso estudio aleatorio en varios lugares diseñado para evaluar diversos métodos de manejo de mujeres con ASCUS o LSIL. Las estrategias de manejo evaluadas fueron

• Colposcopia inmediata para todas las mujeres
• Pruebas de VPH y remisiones a colposcopia si estas eran positivas
• Repetir citología con remisión a colposcopia si el frotis mostraba HSIL

El estudio encontró que las pruebas de VPH no eran de valor en el manejo de mujeres con LSIL. La Sociedad Americana de Colposcopia y Patología Cervical (ASCCP) recomendó que todas las mujeres con LSIL tuvieran colposcopia en lugar de pruebas para VPH.

El estudio también mostró que cerca de la mitad de las mujeres con ASCUS eran positivas para ADN del VPH y fueron remitidas para colposcopia. Este estudio también mostró que solo cerca de un cuarto de las mujeres que tenían citología ASCUS y quienes eran positivas para VPH y tenían colposcopia tendrían CIN2/3 subyacente. Así la especificidad de las pruebas de ADN para VPH aún en el contexto de la citología ASCUS es baja.

El concenso en las Guías de manejo para el seguimiento de ASCUS desarrolladas bajo el patrocinio de ASCCP incluyen: repetir citología, colposcopia inmediata y pruebas de VPH como opciones. Sin embargo, si la citología en base líquida (LBC) era usada para la prueba Pap inicial, la prueba reflex VPH utilizando el fluido residual de la muestra LBC es la opción preferida, ya que ésta elimina la necesidad de una segunda visita a la clínica.

 

La prueba de ADN para VPH como seguimiento posterior al tratamiento ó como una "prueba de curación"

Las mujeres que han sido diagnosticadas con NIC2 o NIC3 y manejadas con terapia de ablación ó conización han tenido un seguimiento cercano por al menos cinco años después del tratamiento. A pesar de que más del 90% de mujeres son curadas por estos métodos de tratamiento, hay un riesgo de recurrencia de NIC o de desarrollar cáncer invasivo en un 5%-10% (Soutter et al Lancet1997: 349 ; 978-980). En la mayoría de los casos el seguimiento comprende colposcopia y citología a intervalos de seis meses el primer año, seguido por citología anual y/o colposcopia a intervalos anuales por los siguientes cinco años. Después (al menos en el Reino Unido) la paciente vuelve a revisiones rutinarias normales. Esto es pruebas Pap a intervalos de 3 ó 5 años

Las pruebas de ADN para VPH han sido investigadas como un predictor de enfermedad recurrente o residual en estas mujeres. Varios autores han evaluado este enfoque con resultados variables. Lorincz analizó los resultados de 10 estudios de pruebas para VPH posteriores a tratamiento y reportó una especificidad y sensibilidad combinadas y un valor predictivo negativo del 96.5%, 77.3%, y 98%. Paraskevaidis et al (ObstetGynecol 2001 : 98; 833-836) reportaron en otros once estudios de pruebas de ADN posteriores a tratamiento y encontraron que la sensibilidad para las pruebas de VPH llegaban al 100% en cuatro de los estudios pero sólo 47-67% en dos estudios. En vista de los resultados conflictivos, se recomiendan estudios adicionales del valor de las pruebas de VPH como marcadores del éxito del tratamiento.

Resumen

A pesar que la prueba de VPH es un método sensible en la detección de lesiones NIC del cuello uterino, esta prueba no es lo suficientemente específica para ser un método práctico de exploración primaria del cáncer de cuello uterino. El significado de una prueba de ADN para VPH positiva en ausencia de enfermedad subyacente no es aún conocido, y puede causar preocupación innecesaria en mujeres con cuellos uterinos normales que contienen el virus. El papel de las pruebas de ADN para VPH en la priorización de casos de ASCUS ó LSIL es controversial, así como lo es el ADN para VPH en el seguimiento de mujeres tratadas por NIC2/3.

(For further  reading see   Denny and Wright in  Best Practice and Research in Clinical Obstetrics and  Gynaecology2005  vol 19 , no4,  pp 501 - 515 Also available on line at http://www.sciencedirect.com).