Związek pomiędzy zakażeniem HPV a rakiem szyjki macicy

Badanie cytologiczne szyjki macicy odgrywa istotną rolę w profilaktyce raka szyjki macicy. Ocena rozmazu cytologicznego jest pracochłonna i musi być dokonana przez wyspecjalizowanego cytotechnika. Interpretacja rozmazów cytologicznych jest subiektywna i przez to obarczona błędem. Zastosowanie obiektywnego testu diagnostycznego identyfikacji wirusów HPV wysokiego ryzyka w oparciu o metodę molekularną mógłby stanowic alternatywę dla badania cytologicznego.

Oceniono test HPV DNA w trzech układach:

• jako pierwotny test skryningowy
• jako badanie dodatkowe do badania cytologicznego
• jako element monitorowania pacjentki po leczeniu lub jako "test wyleczenia"

Test Hybrid Capture jako pierwotny test skryningowy.

HPV jest częstym zakażeniem przenoszonym drogą płciową. Badania przeprowadzone metodą Hybrid Capture 2 (HC2) lub PCR wskazują, że u kobiet stwierdza się 70% ryzyko zakażenia HPV w ciągu całego życia. większość kobiet ulega zakażeniu przed 30 rokiem życia, zakażenia ma charakter przemijający i zwykle nie jest związane z powstaniem raka szyjki macicy. Tylko u niewielkiego odsetka kobiet stwierdza się przetrwałą infekcję, która niesie ze sobą ryzyko rozwoju raka szyjki macicy. W związku z tym test HPV DNA, jako pierwotny test skryningowy jest skierowany do kobiet starszych, u których istnieje prawdopodobieństwo przetrwałego zakażenie, związanego z wysokim ryzykiem rozwoju raka szyjki macicy.

Przeprowadzono liczne badania celem porównania czułości i specyficzności skryningu metodami: molekularną HPV DNA, badania cytologicznego szyjki macicy i kolposkopii u kobiet ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka szyjki macicy. Przegląd 14 badań opublikowany przez Franco (Franco EL, 2003, J Nat Cancer Inst monograph 31) oraz duże badanie przeprowadzone w Wielkiej Brytanii Przez Cuzick i wsp. (Lancet 2003: 362;1871-1876) wykazały, że skryning metodą HPV DNA charakteryzuje się większą czułością ale mniejszą specyficznością niż badanie cytologiczne wykonane u kobiet z grupy zwiększonego ryzyka rozwoju raka szyjki macicy. Ujemny wynik testu molekularnego HPV DNA cechował się wysoką negatywną wartością predykcyjną, w granicach 97%-100% (tj. bardzo niskim prawdopodobieństwem wystąpienia raka szyjki macicy przy ujemnym wyniku testu). W związku z wynikami opublikowanymi w wyżej przedstawionych pracach zaproponowano dwa rodzaje postępowania w skryningu raka szyjki macicy z wykorzystaniem HPV DNA jako pierwotnego testu skryningowego.

Pierwszy rodzaj postępowania zaleca wspólne stosowanie testu HPV DNA i badania cytologicznego jako pierwotnego testu skryningowego u starszych kobiet (tj. powyżej 30 roku życia). Ujemny wynik testu HPV DNA i ujemny wynik badania cytologicznego daje tym kobietom podwójną pewnośc, że nie wystąpi u nich rak szyjki macicy. Koszt podwójnego badania mogłyby być obniżony przez zmniejszenie częstości wykonywania badań.

Drugi rodzaj postępowania dotyczy wykonywania badań w dwóch etapach u kobiet powyżej 30 roku życia. W pierwszym etapie wykonuje się test HPV DNA. W drugim etapie wykonuje się badanie cytologiczne ale tylko u kobiet, u których stwierdzono dodatni wynik testu HPV DNA.

Głównym problemem badania HPV DNA jest niska specyficznośc testu w odniesieniu do zmian o charakterze CIN i raka szyjki macicy. Do tej pory nie ustalono sposobu postępowania z kobietami, u których stwierdza się dodatni wynik testu HPV DNA i ujemny wynik badania cytologicznego. Zaleca się ścisłą obserwację chorej z uwagi na ryzyko rozwoju CIN. Castle i wsp. (Cancer 2002:95;2145-2151) wykazali, że u 15% kobiet, u których stwierdzono dodatni wynik testu HPV DNA i ujemny wynik badania cytologicznego w przeciągu 5 lat doszło do rozwoju CIN. Podwyższenie wartości progowej testu HPV DNA może w przyszłości zmniejszyc ryzyko fałszywie dodatnich przypadków.

Test HPV DNA jako uzupełnienie badania cytologicznego
 
Jednym z problemów diagnostyki cytologicznej szyjki macicy jest ustalenie zasad postępowania z kobietami, u których rozpoznano ASCUS albo LSIL. Liczne badania wykazały, że kobiet z cytologicznym rozpoznaniem ASCUS stwierdzono zmiany o charakterze CIN2, CIN3 lub raka naciekającego. W 2000 roku przeprowadzono randomizowane wieloośrodkowe badanie ALTS koordynowane przez National Institute of Cancer (Acta Cytologica 2002:44;726-742) celem oceny różnych metod postępowania u chorych z rozpoznaniem ASCUS lub LSIL. Oceniono następujące rodzaje postępowania:

• wykonanie badania kolposkopowe u wszystkich kobiet
• wykonanie testu HPV DNA i badanie kolposkopowe w przypadkach dodatniego wyniku testu HPV DNA
• powtórne badanie cytologiczne i badanie kolposkopowe w

Badanie wykazało, że test HPV DNA nie miał żadnej wartości przy wyborze postępowania u kobietami z rozpoznaniem LSIL. Amerykańskie Towarzystwo Kolposkopii i Patologii Szyjki Macicy zaproponowało, aby wszystkie kobiety z LSIL były raczej poddane badaniu kolposkopowemu, niż testowi HPV DNA.

Badanie wykazało także, że około polowa kobiet z rozpoznaniem ASCUS miała dodatni wynik testu HPV DNA i była kierowana na badanie kolposkopowe. Wykazano także, że tylko ¼ kobiet z rozpoznaniem cytologicznym ASCUS, które miały dodatni wynik testu HPV DNA i wykonane badanie kolposkopowe wystąpiły zmiany o charakterze CIN2/CIN3, wynika z tego, że specyficznośc testu HPV DNA u pacjentek z rozpoznaniem ASCUS jest niska.

Zasady postępowania z pacjentkami z rozpoznaniem ASCUS, które opracowano pod patronatem Amerykańskiego Towarzystwa Kolposkopii i Patologii Szyjki Macicy obejmują: powtórne badanie cytologiczne, badanie kolposkopowe i test HPV DNA do wyboru. W przypadkach stosowania w skryningu cytologii fazy płynnej (liquid based cytology, LBC) zaleca się wykonanie testu HPV DNA w materiale pozostałym z badania cytologicznego. Taki sposób postępowania eliminuje potrzebę ponownej wizyty lekarskiej.

Test HPV DNA jako element monitorowania pacjentki po leczeniu lub jako "test wyleczenia".

Kobiety z rozpoznaniem CIN2 lub CIN3 leczone metodą terapii ablacyjnej lub konizacji powinny być ściśle monitorowane przez okres 5 lat od zakończenia leczenia. Chociaż 90% kobiet jest wyleczonych przy zastosowaniu tych metod, to u 5%-10% z nich istnieje ryzyko wznowy CIN lub rozwoju naciekającego raka szyjki macicy (Soutter et al Lancet 1997: 349 ; 978-980). W większości przypadków monitorowanie chorych obejmuje badanie kolposkopowe i badanie cytologiczne wykonywane co 6 miesięcy w ciągu pierwszego roku i badanie cytologiczne i/lub kolposkopowe wykonywane co roku przez następne 5 lat. Po tym czasie (przynajmniej w Wielkiej Brytanii) pacjentka wraca do programu skrynigowego, w którym badanie cytologiczne wykonywane jest co 3 lub 5 lat.

HPVDNA testing has been investigated as a predictor of residual or recurrent disease in these women. Several authors have evaluated this approach with variable results. Lorincz analysed the results of 10 studies of HPV testing post treatment and reported a combined sensitivity, specificity and negative predictive value of 96.5%, 77.3% and 98%. Paraskevaidis  et al (ObstetGynecol 2001 : 98; 833-836) reported on 11 other studies of HPV testing post treatment and found that the sensitivity of HPV testing reached 100% in four studies but only 47-67% in two. In view of the conflicting results further studies of the value of HPV testing as a marker of successful treatment are indicated.

Podsumowanie

Chociaż sam test HPV DNA jest czułym badaniem pozwalającym na wykrycie zmian o charakterze CIN, to nie jest on wystarczająco specyficzny, aby znalezc zastosowanie do pierwotnego skryningu raka szyjki macicy. Znaczenie dodatniego wyniku testu HPV DNA w przypadku braku zmian chorobowych nie jest jeszcze poznane i w związku z tym może powodowac niepotrzebny niepokój u kobiet, u których nie stwierdza się zmian w szyjce macicy, a u których wynik testu HPV DNA jest dodatni. Znaczenie testu HPV DNA do wyselekcjonowania pacjentek z rozpoznaniem ASCUS lub LSIL jest także kontrowersyjne, podobnie jest zastosowanie tego testu do monitorowania chorych leczonych z powodu CIN2/3.

(For further  reading see   Denny and Wright in  Best Practice and Research in Clinical Obstetrics and  Gynaecology2005  vol 19 , no4,  pp 501 - 515 Also available on line at http://www.sciencedirect.com).