Associazione dei papillomavirus con il cancro cervicale
Sebbene il Pap test si sia rivelato un mezzo estremamente utile nella prevenzione del cancro cervicale, l'analisi degli strisci cervicali è un compito intenso e laborioso che può essere condotto solo da citologi molto preparati. Inoltre l'interpretazione di uno striscio è un processo soggettivo ed esposto ad errore diagnostico. Un test obiettivo basto sul rilevamento di DNA di HPV ad alto rischio potrebbe rappresentare una pratica alternativa
Per il test di HPV-DNA sono stati considerati tre impieghi:
- Come test di screening primario
- Come aggiunta alla citologia
- Nel follow-up dopo terapia o come marker per "test di terapia"
Hybrid capture per lo screening primario
L'infezione di HPV è una comune malattia trasmessa sessualmente. Studi sulla prevalenza di HPV nelle donne sessualmente attive mediante Hybrid Capture 2(HC2) o con metodi basati sulla PCR hanno mostrato che le donne hanno un rischio di infezione del 70% durante la loro vita. La maggior parte delle donne viene infettata prima dei 30 anni di età, quando le infezioni sono prevalentemente transitorie e difficilmente legate allo sviluppo del cancro cervicale. Solo una minoranza delle donne sviluppa una infezione persistente che comporta un alto rischio di trasformazione maligna nella cervice. Pertanto lo screening primario di HPV-DNA è rivolto a donne più anziane che hanno maggiori probabilità di presentare una infezione persistente, nota per essere associata con un alto rischio di trasformazione maligna.
Numerosi studi hanno confrontato la sensibilità e la specificità dello screening di HPV-DNA con la citologia cervicale e la colposcopia nelle donne ad alto rischio per il cancro cervicale. Una revisione di 14 studi di Franco (Franco EL, 2003, J Nat Cancer Inst monograph 31) ed un ampio studio nel Regno Unito di Cuzick et al (Lancet 2003: 362;1871-1876) hanno mostrato che il test di HPV-DNA era molto più sensibile ma meno specifico della citologia nel rilevare le donne a rischio di cancro cervicale. Si è osservato che un test HPV-DNA negativo presentava valori predittivi negativi molto elevati che variavano dal 97% al 100% (quindi la probabilità della donna di avere il cancro cervicale era molto bassa). Come risultato di questi studi, sono stati sostenuti due diversi approcci allo screening del cancro cervicale che utilizzavano l'HPV-DNA come test primario.
Il primo approccio raccomanda una combinazione del test di HPV-DNA con metodiche di citologia per lo screening primario di donne adulte (di età superiore ai 30 anni). Nell'ottica di una maggior protezione fornita da questo approccio combinato, le donne che risultano negative sia al test di HPV-DNA sia al Pap test dovrebbero essere doppiamente certe di essere libere da malattia. Il maggior costo di un test doppio potrebbe essere controbilanciato da controlli meno frequenti.
L'approccio alternativo coinvolge due stadi di screening delle donne di età superiore ai 30 anni. Inizialmente questo gruppo di donne viene sottoposto a screening per HPV-DNA. La citologia trova poi impiego per le donne positive ad HPV-DNA. Le donne vengono inviate a valutazione solo se entrambi i tests hanno avuto esito positivo.
Uno dei problemi principali per il test di HPV-DNA è la sua bassa specificità per CIN e cancro cervicale. Attualmente non c'è un chiaro orientamento per come trattare le donne con un test HPV-DNA positivo ed una citologia negativa. Si raccomanda una maggiore attenzione, dato che è possibile che queste donne possano avere un aumento di CIN. Castle et al (Cancer 2002:95;2145-2151) ha rilevato che il 15% di più di 2000 donne con un test HPV-DNA positivo e con una citologia negativa ha sviluppato una lesione cervicale significativa entro un periodo di 5 anni. Innalzando la soglia di un test di HPV-DNA positivo, si potrebbe minimizzare il rischio dei casi "falsi positivi" nel futuro.
Test di HPV-DNA come aggiunta alla citologia
Una delle aree problematiche della citologia cervicale è il trattamento delle donne con ASCUS (lesioni borderline) o LSIL. Numerosi studi hanno mostrato che le donne con riscontro di lesioni ASUS possono in effetti avere una lesione cervicale significativa (CIN2 o più grave). Il trial ALTS che è stato coordinato dal National Institute of Cancer (Acta Cytologica 2002:44;726-742) nel 2000 è stato un ampio trial, multicentrico e randomizzato, specificamente studiato per valutare i diversi metodi di trattamento delle donne con ASCUS o LSIL. Le modalità di trattamento studiate sono state:
- colposcopia immediata per tutte le donne
- test di HPV e colposcopia in caso di positività del test di HPV
- ripetizione della citologia con successiva colposcopia se gli strisci hanno mostrato HSIL
Lo studio ha dimostrato che il test di HPV non è stato utile nel trattamento delle donne con LSIL. La American Society for Colposcopy and Cervical Pathology (ASCCP) ha raccomandato che tutte le donne con LSIL siano sottoposte a colposcopia piuttosto che al test di HPV.
Lo studio ha anche mostrato che circa la metà delle donne con ASCUS era HPV-DNA positiva ed è stata inviata alla colposcopia. E' stato inoltre osservato che solo un quarto circa delle donne con citologia ASCUS, HPV positive, sottoposte alla colposcopia ha poi rivelato una sottostante lesione CIN2/CIN3. Pertanto la specificità del test di HPV-DNA, anche nel contesto di una citologia ASCUS, è bassa.
Le linee guida per il follow-up di ASCUS sviluppate con il controllo della ASCCP comprendono come opzioni: ripetizione della citologia, colposcopia immediata e test di HPV. Se la citologia basata su liquidi (liquid based cytology, LBC) è stata utilizzata per il Pap test iniziale, il test di HPV indiretto sul fluido residuo nel campione LBC è la opzione preferita dato che elimina la necessità di una seconda visita dal clinico.
Test di HPV-DNA nel follow-up dopo terapia o come "test di terapia"
Le donne che hanno avuto diagnosi di CIN2 o CIN3 e trattate mediante terapia ablativa o conizzazione devono essere monitorizzate attentamente per almeno 5 anni dopo l'inizio del trattamento. Sebbene più del 90% delle donne siano trattate in queste modalità, è presente un rischio di recidiva di CIN o lo sviluppo di cancro invasivo del 5%-10% (Soutter et al Lancet1997: 349 ; 978-980). Nella maggior parte dei casi il follow-up comprende indagini sia colposcopiche sia citologiche ad intervalli di 6 mesi per il primo anno, seguito da citologia e/o colposcopia ad intervalli annuali per i rimanenti 5 anni. Quindi (almeno nel Regno Unito) la paziente ritorna ad un normale screening di routine, ossia Pap tests ad intervalli di 3 o 5 anni.
Riassunto
Sebbene il test di HPV rappresenti da solo un metodo sensibile per rilevare le lesioni CIN della cervice, il test non è sufficientemente specifico per renderlo un efficace metodo di screening primario del cancro cervicale. Il significato di un test di HPV-DNA positivo in assenza di una malattia sottostante non è ben noto e può causare inutili preoccupazioni in donne con cervici normali infettate dal virus. Il ruolo del test di HPV-DNA per lo studio dei casi ASCUS o LSIL è anch'esso controverso, cosė come per il follow-up di donne trattate per CIN2/3.
(For further reading see Denny and Wright in Best Practice and Research in Clinical Obstetrics and Gynaecology2005 vol 19 , no4, pp 501 - 515 Also available on line at http://www.sciencedirect.com).
