Caratteristiche istologiche della CIN

• Modificazioni strutturali dell' epitelio : :
  1. Sostituzione dell'epitelio squamoso cervicale per tutto il suo spessore con cellule atipiche
  2. Sostituizione delle cellule dello strato basale con elementi mostranti alterato rapporto N/C e perdita della polarità. Il livello di altezza a cui queste cellule indifferenziate sono individuabili determina il grado della CIN
  3. Alterazioni nella normale maturazione e nella stratificazione dell' epitelio
  4. Aumento di cellularità dell' epitelio
• Modificazioni cellulari dell'epitelio:
  1. Presenza di mitosi spesso atipiche
  2. Pleomorfisimo nucleare, variazioni in forma e dimensione
  3. Ipercromasia

CIN1 :  note undifferentiated abnormal cells with high n/c ratio occupying  the lower  1/3 of  the epithelium and abnormal maturation with loss of stratification in the upper 2/3 of the epithelium.	CIN2: note abnormal cells with high n/c ratio occupying 2/3 of the epithelium,showing loss of polarity  and  presence of mitotic figure .Some abnormal maturation is seen in upper 1/3 of epithelium	CIN3: note abnormal cells with high n/c ratio occupy full thickness of epithelium. They show loss of polarity, pleomorphism, hyperchromasia and mitotic figures

La Neoplasia Cervicale Intraepiteliale può evolvere in un carcinoma invasivo se non trattato

• . Il rischi di progressione aumenta con l'aumentare del grado della CIN
• . Il rischio più altro si ha con la CIN 3, il più basso con la CIN 1
• . La lesione può rimanere stazionaria
• . La progressione in genere richiede 20 anni
• . LA CIN 1 può regredire
• . Non sono presenti limiti netti tra CIN 1 e CIN2

I dati clinici indicano che la CIN non trattata può portare ad un carcinoma invasivo

• Studi sperimentali hanno dimostrato come la CIN 1,2 e 3 siano lesioni in continuum tra di loro. Studi prospettici, condotti su donne con CIN non trattata hanno invece dimostrato come la CIN sia un precursore del carcinoma invasivo. Una breve revisione di questi studi è presentata sotto.
• • Studi sperimentali che supportano il concetto di CIN1,2,e 3 come lesioni in continuum
    1. Studi autoradiografici dell'attività proliferativa dell' epitelio normale, displastico e del carcinoma in situ. Questi studi furono condotti da Richart (1963) che vaultò la capacità di sintesi di DNA da parte delle cellule prelevate da biopsie cervicali tramite l'uso di timidina marcata con Trizio. Trovò che il tempo di rigenerazione dell' epitelio diminuiva con l'aumentare della severtià delle lesioni cervicali ed il più basso era nel carcinoma in situ .
    2. Studi condotti con citometria sul DNA prelevato da cellule da epitelio normale, displastico e con carcinoma in sitù. Willbanks e coll. (1967) valutarono la quantità di DNA presente nelle cellule in sezioni colorate con metodo di Feulgen utilizzando modalità microspettrometriche. Queste dimostrarono che il contenuto in DNA aumentava con l'aumentare del grado di severità delle lesioni e che le il grado di modificazione del DNA dai valori normali era massimo nel carcinoma in situ.
    3. Studi sulla carcinogenesi cervicale in animali da laboratorio In questi studi le cervici di topo erano marcate con sostanze cancerogene (3-4 benzopirene) per due settimane (Rubio and Lagerhof (1974) . Trovarono che alterazioni simili alla displasia lieve si venivano a formare dopo due mesi, alla displasia moderata dopo quattro mesi e alla displasia grave, carcinoma in situ dopo cinque mesi
    4. Altri studi sperimentali comprendono quelli sulla citogenetica (Spriggs e coll 1971); studi ultrastrutturali (Murphy e coll 1975) e studi su culture tissutali da cellule neoplastiche (Richart 1964).
  • o Strudi prospettici su donne con CIN
    1. La conferma che indica la CIN come precursore del carcinoma invasivo è stata ottenuta da studi prospettici su donne con displasia non trattata ma solamente tenute sotto osservazione citologica e/o colposcopica nel tempo. Questi studi sono inoltre considerati a tutt' oggi eticamente accettabili. Questi indicano inequivocabilmente come la displasia non trattata progredisce in carcinoma in situ e poi in carcinoma invasivo. Inoltre questi studi hanno dimostrato come a volte la displasia può regredire. La maggior parte di questi studi coinvolgeva piccoli gruppi di donne che erano seguite per un breve periodo di tempo e i risultati ottenuti non erano comunque certi.
    2. Probabilmente la più convincente sopravvivenza è stata dimostrata da Mc Indoe e all in Nuova Zelanda dove donne con carcinoma in situ venivano routinariamente seguite con la citologiain base al concetto che il rischio di progressione era molto basso(Green e Donovan 1970, Green 1974). La valutazione prospettica del follow up ha mostrato come il rischio di carcinoma invasivo dopo una iniziale diagnosi di carcinoma in situ era molto alto nelle donne seguite con questa modalità. Il dicotto percento (18%) delle donne sviluppavano carcinoma in situ dopo 10 anni e il 36% dopo 20 anni.
    3. Gli studi sopraccitati dimostrano chiaramente come le alterazioni dalla CIN se non trattate portano al carcinoma invasivo. Comunque altri dimostrano come in alcuni casi la CIN possa regredire a epitelio normale. Quest'ultima indicazione ha implicazioni sul trattamento di donne con CIN. Poiché negli studi precedenti il grado delle singole lesioni nel tempo non era conosciuto risulta particolarmente difficile avere la certezza di indicare un particolare stadio come quello in cui si ha la maggior probabilità di regressione invece che di evoluzione in carcinoma invasivo. I clinici tendono ad essere d' accordo sul fatto che le percentuali della displasia lieve CIN1 di regredire a normale sia abbastanza elevata 30% e sono soliti utilizzare un sistema di monitoraggio almeno per 6 mesi prima di iniziare un trattamento con una diagnosi citologica di CIN 1

Author	Study Group	Outcome
Fox 1967	278 women with mild dysplasia followed for 11 years without biopsy	Lesion regressed to normal in 31% , Lesion unchanged  in 9%  Lesion progressed to higher degree of abnormality in 60% including one case of microinvasive cancer and one case of invasive cancer
Richart & Barron (1969)	557 women with dysplasia followed by colposcopy colpomicroscopy and cytology for 10years	Rate of progression of all degrees of dysplasia to carcinoma in situ was 80%
Kinlen and Spriggs 1978	Traced  52 British women with abnormal smears  (Pap class IV or V) who did not attend for treatment  for at least 5.2 years after the abnormal smear report	Repeat smear was normal in 37% Carcinoma in situ found on biopsy in 38% Microinvasive cancer found on biopsy in 6% Invasive cancer  on biopsy in 19%
Nasiell et al (1986)	555 women with mild dysplasia followed without biopsy for 12 years	Lesion regressed in 62% Lesion persisted unchanged in 22% Lesion progressed to carcinoma in situ or worse in 16%(including 2 cases of invasive cancer)
Mc Indoe et al (1984)	948 women with biopsy proven carcinoma in situ followed by cytology only from 5 to 28 years	22% of 131 women who continued to have abnormal cytology developed invasive cancer 1.5% of 817 women with normal cytology after the biopsy developed invasive cancer