A HPV és a méhnyakrák összefüggései

Bár a Pap teszt bebizonyította, hogy hatásos eszköze a méhnyakrák megelõzésének, a cervicalis kenetek értékelése magasan képzett elõszũrõk által vézett intenzív munkafolyamat. Hovatovább a kenetek interpretálása szubjektív folyamat és így diagnosztikus hiba forrása is lehet. Egy olyan megbízható teszt, ami alkalmas magas rizikójú HPV DNS detectálására gyakorlati alternatíva lehet.

A HPV DNS kimutatásán alapuló módszert három formában tesztelték:

• Mint az elsõdleges szũrés eszközét
• Mint citológiához adott, kiegészítõ módszert
• Mint a kezelés eredményének követésére, ill.a teljes gyógyulás bizonyítására alkalmas módszert

Hybrid capture az elsõdleges szũrésben

A HPV fertõzés gyakori szexuális úton terjedõ betegség. A szexuálisan aktív nõkben a HPV gyakoriságának tanulmányozása Hybrid capture 2(HC2) vagy PCR alapú módszerekkel kimutatta, hogy a nõknek 70%-os esélyük van életük során a fertõzõdésre. A legtöbb nõ 30 éves kora elõtt fertõzõdik meg, amikor a fertõzés átmeneti és szinte soha nem jár daganat keletkezésével. Csupán a nõk kis részénél alakul ki perzisztáló fertõzés, mely magában hordozza a méhnyak hám malignus átalakulásának magas kockázatát. Ezért a HPV DNS kimutatásán alapuló szũrõ módszert idõsebb nõkön tesztelték, akiknél valószinũbb a perzisztáló infekció fennállása, ami ismerten a rosszindulatú átalakulás magas kockázatát jelenti.

Számos tanulmányban hasonlitották össze a HPV DNS szũrés,a citológiai szũrés és a kolposzkópia szenzitivitását és specificitását cevix rák kialakulásának szempontjából magas kockázatú nõi populációkban. Franco (Franco EL., 2003, J. Natl. Cancer Inst monograph 31) 14 ilyen tanulmány adatait dolgozta fel, egy másik nagyméretũ tanulmány pedig Angliában készült (Cuzik és mtsai. Lancet, 2003: 362; 1871-1876). Mindkét dolgozat szerint a HPC DNS teszt szenzitivitása magasabb, specificitása gyengébb volt magas rizikójú nõi populációban, mint a citológiáé. Negativ HPV teszt igen magas negatic prediktiv értékkel bír, 97-100% között (tehát az ilyen HPV DNS teszt eredmény nyomán igen kicsiny a valószinũsége rák kialakulásának). Ezen tanulmányok eredményeit is figyelembe véve a HPV DNS kimutatásán alapuló szũrõ módszernek két különbözõ módját javasolták

Az elsõ megközelités HPV DNS teszt és citológia kombinációját javasolja 30 év feletti nõk esetében. Ezt arra alapozzák, hogy a negatív teszt ilyenkor kifejezett "védettséget" jelez a daganat ellen. Azok az asszonyok, akiknél mindkét teszt negatív, "kettõs biztonsággal" bizonyítottan betegség mentesek. A vizsgálatok magasabb költségeit azok gyakoriságának csökkentése kompenzálhatja.

A másik megközelítés két lépcsõs formát javasol 30 év felett a szũrésre: az elsõ lépés a HPV DNS kimutatása, a második a citológia, amely megmutatja, hogy okozott-e sejtelváltozást a jelenlévõ virus. Tovább vizsgálatot, kezelést csak akkor javasolnak, ha mindkét teszt pozitiv.

A HPV DNS szũrés legnagyobb gondja a módszer alacsony specificitása CIN ill. cervix rák felismerésében. Nem tudjuk ugyanis, hogyan kezelendõk azon esetek, amikor a HPV DNS jelen van, de a citológia negatív. Elképzelhetõ, hogy ezekben az asszonyokban a CIN kialakulásának a kockázata magasabb. Castle és mtsai (Cancer, 2002:95;2145-2151) több mint 2000 esetet értékelve azt találták, hogy 5 éves periodusban pozitiv DNS teszt és negatív citológia esetében is cervicalis lezio (CIN) kialakult. A HPV DNS módszer pozitiv határértékének pontositása csökkentheti a jövõben az "ál pozitiv" esetek gyakoriságát ill. kockázatát.

HPV DNS kimutatása, mint a citológia kiegészítõ módszere
 
A cervix citológia egyik legnagyobb gondja, hogy hogyan kezeljük a határeseti léziókat (ASCUS) ill. az LSIL-t. Számos tanulmány alapján ASCUS diagnozisa "mögött" CIN2 vagy sulyosabb elváltozás bújt meg. A National Institute of Cancer ALTS tanulmánya (Acta Cytologica, 2002:44; 726-742) egy sok központ adatait felhasználó randomizált kisérlet arra, hogy megfelelõ módszert találjanak az ASCUS ill. LSIL diagnozis nyomán alkalmazandó kezelésre ill. követésre. A következõ kezelési stratégiákat értékelték:

• minden ilyen esetben azonnali kolposzkópia (hazánkban ez nehezen értelmezhetõ megközelítés, mivel a klposzkópia már minden kenetvétel elõtt megtörténik);
• HPV tesz elvégzése, kolposzkópia csak annak pozitivitás esetén javasolt;
• ismételt citológia, következõ lépés csak HSIL esetén javasolt

A tanulmány azt találta, hogy a kiegészítõ HPV teszt nem segített az LSIL diagnozis utáni követésben. Az ASCCP (American Society for Colposcopy and Cervical Pathology) azt javasolta, hogy LSIL esetén kolposzkopiát és nem HPV tesztet kell végezni.

A tanulmány azt is kimutatta, hogy ASCUS esetek mintegy fele HPV DNS pozitivnak mutatkozott, és így kolposzkópiát javasoltak. Ezen ASCUS és HPV DNS pozitiv esetekben ugyanakkor azoknak alig egy negyedében állt már fenn CIN2/CIN3 az elváltozás hátterében. A HPV DNS teszt specificitása tehát még ASCUS esetekben is igen alacsony volt.

Konszenzus javaslat az ASCUS esetek követésére az USA-ban magában foglalja az ismételt citologiai vizsgálatot, esetleg kolposzkopiát és HPV DNS tesztet mint lehetõséget. Amennyiben azonban folyadék alapú citológiát használtak az eredeti PAP teszt során, u.n. "reflex" (automatikusan elvégzendõ) HPV kimutatást javasolnak végezni a folyadékalapú (LB) anyag maradványában, mivel így a beteg újra behívását és újravizsgálatát el lehet kerülni.

HPVDNS teszt a kezelés követésére ill. a "gyógyulás bizonyítására"

Azokat az asszonyokat, akik CIN2 vagy CIN3 alapján ablative vagy konusz biopszioás kezelésben részesítettek, minimum 5 éveg szorosan követni kell. Bár ezen asszonyok 90%-a gyógyult a kezelést követõen, CIN újrakialakulása esetleg invaziv rák keletkezése 5-10%-ban elõfordulhat (Soutter és mtsai Lancet 1997: 349; 978-980). A követés az elsõ évben kolposzkópos és citológiai vizsgálatot jelent 6 havonta, a továbbiakban ugyanezt évente javasolják ismételni. Ezt követõen a beteg visszatérhet a szokásos (3 vagy 5 éves frekvenciájú) szũrési rendszerbe.

HPVDNA testing has been investigated as a predictor of residual or recurrent disease in these women. Several authors have evaluated this approach with variable results. Lorincz analysed the results of 10 studies of HPV testing post treatment and reported a combined sensitivity, specificity and negative predictive value of 96.5%, 77.3% and 98%. Paraskevaidis  et al (ObstetGynecol 2001 : 98; 833-836) reported on 11 other studies of HPV testing post treatment and found that the sensitivity of HPV testing reached 100% in four studies but only 47-67% in two. In view of the conflicting results further studies of the value of HPV testing as a marker of successful treatment are indicated.

összefoglalás:

Bár a HPV DNS teszt önmagában szenzitiv a CIN léziók felismerésében, nem eléggé specifikus ahhoz, hogy a gyakorlatban elsõdleges szũrésre alkalmas legyen. A HPV DNS teszt pozitivitása negatív citológiai kép ill. fennálló betegség hiányában nehezen értékelhetõ, mindenesetre fölösleges aggodalmat válthat ki egészséges portioval bíró, HPV virus pozitic asszonyokban. A HPV DNS tesz ASCUS ill. LSIL eseteiben történõ alkalmazása is ellentmondásos értékũ, csakúgy, mint a HPV DNS teszt használata kezelt CIN2/CIN3 esetekben.

(For further  reading see   Denny and Wright in  Best Practice and Research in Clinical Obstetrics and  Gynaecology2005  vol 19 , no4,  pp 501 - 515 Also available on line at http://www.sciencedirect.com).