Συσχέτιση των Ιών του Ανθρώπινου Θηλώματος με τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας

Αν και το τεστ Παπανικολάου έχει αποδειχτεί ότι είναι ένα αξιόλογο μέσο στην πρόληψη του τραχηλικού καρκίνου, η ανάλυση των κολποτραχηλικών επιχρισμάτων είναι μία εργασία που απαιτεί κόπο και μπορούν να την αναλάβουν μόνο πολύ καλά εκπαιδευμένοι κυτταροτεχνολόγοι. Επίσης η ερμηνεία των κολποτραχηλικών επιχρισμάτων εμπεριέχει τον υποκειμενικό παράγοντα και είναι αντικείμενο διαγνωστικού λάθους. Ένα αντικειμενικό τεστ που βασίζεται στην ανίχνευση του DNA των HPV υψηλού κινδύνου φαίνεται να είναι μία πρακτική εναλλακτική λύση. 

Τρεις τοποθετήσεις του HPV DNA τεστ έχουν αξιολογηθεί

  • ως πρωταρχικής σημασίας προληπτικός έλεγχος
  • ως βοηθητική επικουρική κυτταρολογική εξέταση
  • ως μέσον ιατρικής παρακολούθησης μετά από την θεραπεία ή ως εξέταση επιβεβαίωσης της θεραπείας.

‘Hybrid capture’ ως προληπτικός έλεγχος

Η HPV λοίμωξη είναι μία συχνή σεξουαλικώς μεταδιδόμενη νόσος. Μελέτες της εξάπλωσης του HPV στις σεξουαλικά δραστήριες γυναίκες, χρησιμοποιώντας μεθόδους που βασίζονται στην Hybrid Capture 2 (HC2) ή στην PCR, έχουν δείξει ότι οι γυναίκες έχουν πιθανότητα 70% να μολυνθούν από HPV κατά την διάρκεια της ζωής τους. Οι περισσότερες γυναίκες μολύνονται πριν από την ηλικία των 30 ετών, όταν όλες οι μολύνσεις είναι παροδικές και απίθανο να συσχετίζονται με την ανάπτυξη καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Μόνο μικρό ποσοστό των γυναικών αναπτύσσουν επίμονες/διαρκείς λοιμώξεις η οποίες χαρακτηρίζονται από υψηλό ποσοστό κινδύνου κακοήθους εξαλλαγής στον τράχηλο της μήτρας. Έτσι ο προληπτικός έλεγχος για HPV DNA απευθύνεται σε μεγαλύτερες γυναίκες, οι οποίες είναι πιθανότερο να έχουν επίμονη λοίμωξη, που είναι γνωστό ότι συσχετίζεται με μεγάλο ποσοστό κινδύνου κακοήθους εξαλλαγής.

Aρκετές μελέτες έχουν συγκρίνει την ευαισθησία και την ειδικότητα του HPVDNA εξεταστικού ελέγχου με την κυτταρολογία του τραχήλου της μήτρας και την κολποσκοπική εξέταση σε γυναίκες που ανήκουν στην κατηγορία υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Η ανασκόπηση 14 σχετικών μελετών από τον Franco (Franco EL, 2003, J Nat Cancer Inst monograph 31) και μίας μεγάλης μελέτης στην Μεγάλη Βρετανία από τον Cuzick et al (Lancet 2003: 362; 1871-1876) έδειξαν ότι η HPVDNA εξέταση ήταν περισσότερο ευαίσθητη αλλά λιγότερο ειδική από την κυτταρολογία στην διερεύνηση γυναικών της κατηγορίας υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Έδειξαν ότι ένα αρνητικό HPVDNA τεστ έχει πολύ υψηλή αρνητική προγνωστική αξία, από 97% έως 100% (δηλ. η πιθανότητα μίας γυναίκας να έχει καρκίνο ήταν πράγματι πάρα πολύ χαμηλή). Ως αποτέλεσμα από αυτές τις μελέτες, έχουν υποστηριχθεί δύο διαφορετικές προσεγγίσεις του ελέγχου του τραχηλικού καρκίνου χρησιμοποιώντας την HPVDNA εξέταση.

Μία πρώτη προσέγγιση προτείνει συνδυασμό του HPVDNA τεστ και της κυτταρολογικής εξέτασης για τον πρωτοπαθή ιατρικό έλεγχο των γυναικών άνω των 30 ετών. Αυτή η συνδυασμένη προσέγγιση έχει στόχο την παροχή μεγαλύτερης προστασίας. Γυναίκες που είναι αρνητικές και στις δύο εξετάσεις θα μπορούσαν διπλά να διαβεβαιωθούν ότι είναι ελεύθερες νόσου. Το αυξημένο κόστος της διπλής εξέτασης μπορεί να αντισταθμιστεί με έλεγχο σε μεγαλύτερα χρονικά διαστήματα.

ετών και άνω. Αρχικά αυτή η ομάδα γυναικών θα ελέγχονται για HPVDNA. Η κυτταρολογία θα χρησιμοποιείται για να ελεγχθούν οι γυναίκες που βρίσκονται να είναι HPVDNA θετικές. Οι γυναίκες θα παραπέπονται για αξιολόγηση μόνο εάν και τα δύο τεστ είναι θετικά.

Το μεγαλύτερο πρόβλημα της HPV DNA εξέτασης είναι η χαμηλή ειδικότητα του τεστ για να ελέγξει την ύπαρξη CIN αλλοίωσης ή τραχηλικού καρκίνου. Δεν υπάρχει ακόμη ξακάθαρη άποψη για το πως θα αντιμετωπίζονται οι γυναίκες με θετικό HPVDNA τεστ και αρνητική κυτταρολογική εξέταση. Συνίσταται αυξημένη επίβλεψη, εφόσον είναι πιθανό ότι αυτές οι γυναίκες μπορεί να έχουν αρκετές πιθανότητες να αναπτύξουν CIN. Ο Castle et al (Cancer 2002: 95; 2145-2151) βρήκε ότι το 15% ενός αριθμού πάνω από 2000 γυναικών με θετικό HPVDNA τεστ και αρνητική κυτταρολογική εξέταση ανέπτυξαν σημαντικού βαθμού τραχηλική αλλοίωση μέσα σε πέντε χρόνια.  Αυξάνοντας την ειδικότητα του θετικού HPVDNA τεστ ίσως ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος των «ψευδώς θετικών» περιπτώσεων στο μέλλον.

Το HPVDNA τεστ ως βοηθητικό μέσο της Κυτταρολογίας

 Ένα από τα προβλήματα στον χώρο της κυτταρολογίας του τραχήλου της μήτρας είναι η αντιμετώπιση των γυναικών με ASCUS (borderline αλλοιώσεις) ή LSIL. Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι οι γυναίκες, των οποίων το κολποτραχηλικό επίχρισμα έχει δώσει ASCUS αλλοιώσεις, μπορεί να έχουν περισσότερο προχωρημένη αλλοίωση (CIN2 ή σοβαρότερη). Η δοκιμή ΑLTS η οποία συντονίστηκε από το Διεθνές Ινστιτούτο Καρκίνου [National Institute of Cancer (Acta Cytologica 2002:44;726-742)] το 2000, ήταν μία πολυσταδιακή τυχαιοποιημένη μελέτη ειδικά σχεδιασμένη για να αξιολογήσει διαφορετικές μεθόδους αντιμετώπισης γυναικών με ΑSCUS ή LSIL. Οι στρατηγικές αντιμετώπισης που ήταν υπό αξιολόγηση ήταν:

• άμεση κολποσκόπηση για όλες τις γυναίκες
• εξέταση HPV και παραπομπή για κολποσκόπηση εάν το HPV τεστ ήταν θετικό
• επανάληψη της κυτταρολογικής εξέτασης με παραπομπή για κολποσκόπηση εάν το επίχρισμα είχε στοιχεία HSIL αλλοίωσης.

Η μελέτη βρήκε ότι το HPV τεστ δεν ήταν αξιόπιστο για την αντιμετώπιση των γυναικών με LSIL. Η Αμερικανική Κοινότητα της Κολποσκόπησης και της Παθολογίας του τραχήλου της μήτρας (ASCCP) πρότεινε όλες οι γυναίκες με LSIL να αντιμετωπίζονται με κολποσκόπηση παρά με ΗPV τεστ.

Η μελέτη έδειξε επίσης ότι περίπου οι μισές από τις γυναίκες με ASCUS ήταν HPVDNA θετικές και παραπέμφθηκαν για κολποσκόπηση. Επίσης έδειξε ότι περίπου το ένα τέταρτο των γυναικών που έχουν κολποτραχηλικό επίχρισμα με ASCUS, είναι HPV θετικές και υποβάλλονται σε κολποσκόπηση, θα έχουν υποκρυπτόμενο CIN2/CIN3. Έτσι η ειδικότητα του HPVDNA τεστ ακόμη και μέσα στο πλαίσιο της ASCUS κυτταρολογικής διάγνωσης είναι χαμηλή.

Οι οδηγίες αντιμετώπισης κατά γενική ομολογία για την παρακολούθηση των ASCUS αλλοιώσεων αναπτύχθηκαν υπό την αιγίδα του ASCCP, και περιλαμβάνουν επαναληπτική κυτταρολογική εξέταση, άμεση κολποσκόπηση και HPV εξέταση ως επιλογές. Εντούτοις εάν έχει χρησιμοποιηθεί κυτταρολογία υγρής φάσης (LBC), για το αρχικό τεστ Παπανικολάου, προτιμάται να χρησιμοποιηθεί το υπόλοιπο υγρό από το δείγμα της LBC για να γίνει εξέταση HPV.

Αυτή η επιλογή ελαχιστοποιεί την ανάγκη για δεύτερη επίσκεψη στην κλινική.

Η HPVDNA εξέταση ως μέθοδος παρακολούθησης μετά από θεραπεία ή «θεραπευτικό τεστ»

Οι γυναίκες οι οποίες έχουν διαγνωστεί με CIN2 ή CIN3 και έχουν υποβληθεί σε χειρουργική θεραπεία ή κωνοειδή εκτομή, πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τουλάχιστον πέντε χρόνια μετά την θεραπεία. Αν και πάνω από 90%  των γυναικών θεραπεύονται, υπάρχει ο κίνδυνος της υποτροπής ή της ανάπτυξης διηθητικού καρκινώματος στο 5% - 19% των περιπτώσεων (Soutter et al, Lancet, 1997: 349; 978-980). Στις περισσότερες περιπτώσεις η παρακολούθηση περιλαμβάνει και κολποσκόπηση και κυτταρολογική διερεύνηση, ανά 6 μήνες τον πρώτο χρόνο, και μία φορά τον χρόνο κυτταρολογική εξέταση και/ή κολποσκόπηση για τα επόμενα 5 χρόνια. Μετά από αυτό (στην Μεγάλη Βρετανία τουλάχιστον) ο ασθενής επιστρέφει στον κανονικό προληπτικό έλεγχο δηλ. τεστ Παπανικολάου ανά τρία ή πέντε χρόνια.

Το HPVDNA τεστ έχει διερευνηθεί ως εξέταση που προδιαγιγνώσκει παραμονή καταλοίπου ή υποτροπή της νόσου σε αυτές τις γυναίκες. Αρκετοί συγγραφείς έχουν αξιολογήσει αυτήν την προσέγγιση με διάφορα αποτελέσματα. Ο Lorincz ανέλυσε τα αποτελέσματα από 10 μελέτες που εφάρμοσαν εξέταση HPV μετά την θεραπεία και βρήκαν ότι η ευαισθησία του HPV τεστ έφθανε το 100% σε τέσσερις μελέτες, αλλά μόνο το 47-67% σε δύο άλλες. Έχοντας αντιφατικά αποτελέσματα συνιστώνται περαιτέρω μελέτες για την αξιολόγηση του HPV τεστ ως δείκτη επιτυχούς θεραπείας.

Περίληψη

Αν και το HPV τεστ από μόνο του είναι μία ευαίσθητη μέθοδος διερεύνησης των CIN αλλοιώσεων του τραχήλου της μήτρας, δεν είναι επαρκώς ειδικό για να αποτελέσει μία πρακτική μέθοδο στον πρωτοπαθή έλεγχο του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Η σημασία ενός θετικού HPVDNA τεστ σε απουσία υποκείμενης νόσου δεν είναι ακόμη γνωστή και μπορεί να προκαλέσει περιττή ανησυχία σε γυναίκες με φυσιολογικούς τραχήλους που «φιλοξενούν» τον ιό. Ο ρόλος του HPVDNA τεστ για την περαιτέρω αντιμετώπιση των ASCUS ή LSIL είναι επίσης αμφισβητούμενη όπως και ο ρόλος του στην παρακολούθηση γυναικών που έχουν υποβληθεί σε θεραπεία για CIN2/3.

(For further  reading see   Denny and Wright in  Best Practice and Research in Clinical Obstetrics and  Gynaecology2005  vol 19 , no4,  pp 501 - 515 Also available on line at http://www.sciencedirect.com).