Histologické znaky CIN

• Strukturální změny epitelu :

• Náhrada celé tloušťky cervikálního dlaždicového epitelu abnormálním epitelem
• Nediferencované abnormální buňky s vysokým nuklecytoplasmatickým (N/C) poměrem  nahrazují bazální vrstvu spolu se ztrátou polarity.  Úroveň , v níž jsou tyto buňky nacházeny, určuje stupeň CIN.
• Abnormální maturace a abnormální stratifikace epitelu
• Zvýšená celularita epitelu

• Buněčné změny v epitelu

• Přítomnost mitóz – často atypických
• Jaderný pleomorfizmus, variace velikosti a tvaru
• Hyperchromázie

 

CIN1 :  všimněte si nediferencovaných abnormálních buněk s vysokým  n/c poměrem zaujímajícím dolní třetinu epitelu a abnormální maturaci se ztrátou stratifikace v horních dvou třetinách epitelu..	CIN2: všimněte si abnormálních buněk s vysokým  n/c poměrem zaujímajícím dvě třetiny epitelu, ztrátu polarity s přítomností mitózy a abnormální maturací  v horní  třetině epitelu.	CIN3: všimněte si abnormálních buněk s vysokým  n/c poměrem v celé šíři epitelu. Vykazují ztrátu  polarity, pleomorfii, hyperchromázii a mitotické figury.

Cervikální intraepiteliální neoplazie může progredovat do invazivního karcinomu, pokud není léčena

• Riziko progrese narůstá se stupněm CIN
• Nejvyšší riziko progrese má  CIN3, nejnižší CIN1
• Může zůstat stacionární
• Progrese může trvat až 20 let
• CN1 může regredovat
• Mezi CIN1/2/3 jsou  plynulé přechody

Argumenty pro přechod neléčených CIN do invazivního karcinomu

Nepřímé důkazy, že   CIN 1, 2, a 3 představují kontinuum lézí, je založeno na experimentálních studiích. . Přímý důkaz, že CIN  je prekurzorem invazivního karcinomu, byl získán prospektivními studiemi žen s neléčenými CIN . Stručný přehled těchto studií je uveden níže.

Experimentální studie , které podporují koncept  CIN1,2,a 3 jakožto lezionálního  kontinua:

• Autoradiografické studie proliferační aktivity  normálního cervikálního epitelu , dysplázie a carcinoma in situ . Byly provedeny Richartem (1963) , který označil buňky  syntetizující  DNA v cervikálních biopsiích tritiovaným thymidinem. Zjistil, že doba regenerace epitelu klesá s narůstajícím stupněm léze a byla nejkratší u carcinoma in situ .

1. DNA cytofotometrické studie  biopsií normálního a dysplastického epitelu a carcinoma in situ . Willbanks et al  (1967) měřili obsah DNA buněk v řezech barvených dle  Feulgena s použitím mikrospektrofotometrických  metod a ukázali, že obsah  DNA narůstal s narůstající závažností léze a stupeň odklonu DNA hodnot od normy byl nejvyšší u carcinoma in situ.

2. Studie cervikální kancerogeneze u zvířat   V těchto studiích byl cervikální epitel myší natírán kancerogenní substancí (3,4-benzpyrene) dvakrát týdne.  (Rubio a Lagerhof (1974) .Zjistili, že změny odpovídající  mírně dysplazii se na cervixu myši vyvinuly po dvou měsících, střední po čtyřech měsících  a těžké dysplazie, carcinoma in situ a mikroinvazivní karcinom po pěti měsících.
3. Jiné zajímavé experimentální práce zahrnovaly cytogenetické studie (Spriggs et al 1971);  ultrastrukturální studie  (Murphy et al 1975) a studie rakovinných buněk na tkáňových kulturách (Richart  1964).

Prospektivní  studie žen s CIN

Důkazy podporující koncept, že CIN  je prekurzorem invazivního karcinomu , byly získány z prospektivních   studií žen s dyspláziemi, které nebyly  ošetřeny, ale byly cytologicky a/nebo kolposkopicky kontrolovány. po různě dlouhou dobu.  Jakkoli jsou tyto studie dnes eticky nepřijatelné, poskytly nepochybný důkaz, že neléčené  dysplazie mohou progredovat do carcinoma in situ  a  invazivního karcinomu. ukázaly rovněž, že některé dysplazie regredují.  Řada studií však sledovala malý počet žen po krátkou dobu a jejich výsledky nejsou spolehlivé.

Pravděpodobně nejpřesvědčivější přehled podal  Mc Indoe  et al z Nového Zélandu , kde ženy s  carcinoma in situ  byly sledovány cytologicky s předpokladem, že riziko progrese je velmi nízké ( Green a Donovan 1970, Green 1974). Prospektivní sledování ukázalo, že riziko invazivního karcinomu po vstupní diagóze carcinoma in situ  bylo u těchto žen velmi vysoké  18%  vyvinulo  invazní karcinom  po 10 letech a 36%  po 20 letech.

Výše uvedené studie dokládají přesvědčivě, že  CIN léze se mohou vyvíjet do invazivního karcinomu. Ukazují zároveň , že  CIN léze mohou regredovat k normě. Toto pozorování ovlivnilo postoj k ošetřování žen s CIN. Protože ve výše citovaných studiích není grading individuálních lézí v určitém časovém bodě znám, nelze s jistotou určit, kdy má CIN léze vyšší riziko regrese , než progrese. V klinice převažuje víra , že mírná dysplazie regreduje ve vysokém procentu (30%) a většinou jsou po stanovení cytologické diagnózy CIN1 sledovány (minimálně do 6 měsíců) před ošetřením.

Author	Study Group	Outcome
Fox 1967	278 žen s mírnou dysplázií sledováno 11 let bez biopsie	Léze regredovaly v 31% ,  nezměnily se v 9%. Léze progredovaly do vyššího stupně atypie v 60% včetně jednoho případu mikroinvazivního karcinomu a jeden případ invazivního karcinomu
Richart & Barron (1969)	557 žen s dysplázií následovanou kolposkopií kolpomikroskopií a  cytologií po dobu  10 let	Podíl progrese všech lézí do carcinoma in situ byl 80%
Kinlen and Spriggs 1978	Sledováno 52 britských žen s abnormálními stěry  (Pap IV nebo  V) , které nezahájily léčbu minimálně 5,2 roku po diagnóze	Opakovaný stěr byl normální ve  37% Carcinoma in situ nalezen biopticky ve 38%. Mikroinvazivní karcinom zjištěn v biopsii v  6% Invazivní karcinom byl v biopsii u 19%
Nasiell et al (1986)	555 žen s mírnou dysplázií  sledovaných bez biopsie  12 let	Léze regredovaly v 62%, perzistovaly nezměněny v 22%. Léze progredovaly do carcinoma in situ nebo horšího v 16%   včetně 2 případů invazivního karcinomu)
Mc Indoe et al (1984)	948 women with biopsy proven carcinoma in situ followed by cytology only from 5 to 28 years	22% of 131 women who continued to have abnormal cytology developed invasive cancer 1.5% of 817 women with normal cytology after the biopsy developed invasive cancer