Características histológicas de CIN

• Cambios estructurales en el epitelio :
  1. Remplazo de la totalidad del epitelio plano cervical con epitelio anormal.
  2. Células anormales indiferenciadas con un aumento en la proporción N/C remplaza las capas basales con pérdida de la polaridad. El nivel al cual se encuentran estas células indiferenciadas determina el grado de CIN
  3. Maduración anormal y estratificación anormal del epitelio
  4. Aumento de la celularidad del epitelio
• Cambios celulares en el epitelio
  1. Presencia de mitosis - frecuentemente anormales
  2. Pleomorfismo nuclear, variación en tamaño y forma
  3. Hipercromasia

CIN1: Note células anormales indiferenciadas con un alto ratio n/c ocupando el 1/3 inferior del epitelio y maduración anormal con pérdida de la estratificación de los 2/3 superiores del epitelio.	CIN2: Note las células anormales con alto ratio n/c ocupando 2/3 del epitelio y mostrando pérdida de polaridad y la presencia de figuras mitóticas. Se observa cierta maduración anormal en el 1/3 superior del epitelio	CIN3: Note las células anormales con alto ratio n/c ocupando la totalidad del epitelio. Estas células muestran pérdida de la polaridad, pleomorfismo, hipercromasia y figuras mitóticas

La neoplasia intraepitelial cervical no tratada puede progresar a cáncer invasivo

• El riesgo de progresión aumenta con el grado de CIN
• Es más alto el riesgo de progresión con CIN3, y más bajo con CIN1
• Puede permanecer sin cambios
• La progresión puede tomar hasta 20 años
• El CIN1 puede regresar
• No hay límites estrictos entre CIN1/2/3

La evidencia para sustentar que el CIN sin tratamiento puede conducir al cáncer invasivo

• La evidencia indirecta que CIN1,2,3 son lesiones continuas está basada en estudios experimentales. La evidencia directa que CIN es un precursor de cáncer invasivo fue obtenida de estudios prospectivos de mujeres con CIN que no recibieron tratamiento. Una breve revisión de estos estudios se presenta a continuación.

• Estudios experimentales que sustentan el concepto de CIN1,2 y 3 como una lesión continua.
  1. Estudios autoradiográficos de la actividad proliferativa del epitelio cervical normal, displasia y carcinoma in situ. Estos fueron llevados a cabo por Richart en 1963, quien marcó células sintetizando ADN en biopsias cervicales con timidina tritiada. El encontró que el tiempo de regeneración del epitelio disminuye con la severidad de la lesión cervical y carcinoma in situ mostraba el tiempo mas corto.
  2. Estudios citofotométrico de ADN en biopsias de epitelio normal, epitelio displásico y carcinoma in situ, Willbanks et al (1967) midió el contenido de ADN de las células en secciones teñidas con Feulgen usando el método microespectrofotométrico y mostrando que el contenido de ADN aumentaba con el incremento de la severidad de la lesión cervical y que el grado de desviación de los valores de ADN del normal eran mayores en carcinoma in situ.
  3. Estudios de carcinogenesis cervical en animales. En estos estudios los cuellos uterinos de ratones fueron pintados con una sustancia carcinogénica (3.4 benzpyrene) dos veces a la semana (Rubio y Lagerhof (1974). Ellos encontraron que cambios consistentes con displasia leve se desarrollaban en el epitelio cervical de los ratones en dos meses, la displasia moderada en cuatro meses, y la displasia severa, el carcinoma in situ y el cáncer microinvasivo después de cinco meses.
  4. Otros estudios experimentales interesantes incluyen estudios citogenéticos (Springs et al 1971); Estudios ultra estructurales (Murphy et al 1975) y estudios de cultivo de tejidos de células cancerosas (Richart 1964).
  • Estudios prospectivos de mujeres con CIN
    1. La evidencia para sustentar el concepto de CIN como precursor del cáncer invasivo se ha obtenido de estudios prospectivos de mujeres con displasia que no fueron tratadas pero que se mantuvieron bajo observación citológica y/o colposcópica por periodos variables de tiempo. A pesar que estos estudios son considerados éticamente inaceptables hoy, proveen evidencia inequívoca que la displasia no tratada puede progresar con el tiempo a carcinoma in situ y cáncer invasivo. Estos también muestran que algunas displasias regresan. Muchos de estos estudios incluyen un pequeño grupo de mujeres que tuvieron seguimiento por un periodo corto de tiempo y las conclusiones basadas en sus resultados no son fiables.
    2. Se podría argumentar, que la encuesta mas convincente es la llevada a cabo por Mc Indoe et al de Nueva Zelanda donde las mujeres con carcinoma in situ fueron seguidas rutinariamente con citología bajo la premisa que el riesgo de progresión era muy bajo (Green y Donovan 1970, Green 1974). El seguimiento prospectivo mostró que el riesgo de cáncer invasivo después del diagnóstico inicial de carcinoma in situ era muy alto en mujeres que fueron manejadas de esta forma. Dieciocho por ciento (18%) de las mujeres desarrollaron cáncer invasivo después de 10 años y 36% después de 20 años.
    3. Los estudios anteriormente descritos demuestran de forma convincente que las lesiones del CIN pueden progresar a cáncer invasivo. Sin embargo, también muestran que el CIN puede regresar al estado normal. Esta observación tiene implicaciones en el manejo de mujeres con CIN. Debido a que en los estudios citados anteriormente, no se conocen los grados de las lesiones individuales en un particular punto en el tiempo, es difícil estar absolutamente seguro en qué estadio las posibilidades de regresión del CIN son mayores que el riesgo de progresión. Los clínicos tienden a estar de acuerdo que la posibilidad de regresión de la displasia leve (CIN1) es alto (30%) y están dispuestos a adoptar la política de "ver y esperar" (al menos por seis meses) antes de instaurar tratamiento cuando el CIN1 es diagnosticado citológicamente.

Author	Study Group	Outcome
Fox 1967	278 mujeres con displasia leve con seguimiento sin biopsia durante 11 años	Un 31% de las lesiones regresa a la normalidad. Un 9% de las lesiones permanece sin cambios. En un 60% la lesión progresa a grados mayores de anormalidad incluido un caso de cáncer microinvasivo y uno de cáncer invasivo
Richart & Barron (1969)	557 mujeres con displasia seguidas con colposcopia, colpomicroscopía y citología por 10 años	La tasa de progresión de todos los grados de displasia a carcinoma in situ fue de un 80%
Kinlen and Spriggs 1978	Seguimiento 52 mujeres británicas con frotis cervicales anormales (Pap clase IV o V) que no atendieron a tratamiento por al menos 5.2 años después del reporte anormal de citología.	Un 37% de los frotis repetidos fue normal En un 38% de las biopsias se encontró carcinoma in situ En un 6% de las biopsias se encontró cáncer microinvasivo En un 19% de las biopsias se encontró cáncer invasivo
Nasiell et al (1986)	555 mujeres con displasia leve conseguimiento sin biopsia por 12 años	En un 62% las lesiones regresaron a la normalidad En un 22% las lesiones persistieron sin cambios En un 16% las lesiones progresaron a carcinoma in situ o mas severo (incluyendo 2 casos de cáncer invasivo)
Mc Indoe et al (1984)	948 mujeres con carcinoma in situ confirmado con biopsia con seguimiento con citología de 5 a 28 años	22% de 131 mujeres que continuaron teniendo citología anormal desarrollaron cáncer invasivo 1.5% de 817 mujeres con citología normal después de la biopsia desarrollaron cáncer invasivo