Varios tipos histológicos de linfoma no-Hodgkin pueden comprometer las cavidades serosas. Las células del linfoma de células B grandes tienen citoplasma abundante, pálido y vacuolado y un núcleo irregular con cromatina gruesa. Las células del linfoma de célula pequeña son ligeramente mas grandes que los linfocitos. También los linfomas foliculares, linfoma linfoblástico y el linfoma Burkitt pueden comprometer las cavidades de serosa. La kariorrexis es una característica conspicua de muchos linfomas.
El diagnóstico diferencial de los linfomas de célula pequeña incluye las efusiones benignas tales como la debida a tuberculosis, donde el fluido está compuesto predominantemente por linfocitos maduros. Las células del linfoma de célula pequeña pueden ser imposibles de distinguir de los linfocitos maduros con la tinción de Papanicolaou, mientras que en las preparaciones teñidas con Romanowsky tienen una cromatina prominente y gruesa. En las efusiones ricas en linfocitos que son mitológicamente equívocas para malignidad, la expresión de cadenas ligeras de kappa y lambda de cadena ligera pueden examinarse mediante inmunocitoquímica o citometría de flujo, para documentar la restricción de cadena liviana. Los linfomas rara vez se confunden con otras lesiones malignas porque estas tienden a formar grupos celulares en las efusiones. Si hay duda acerca de la naturaleza linfoide de las células malignas, se puede llevar a cabo un panel inmunocitoquímico de anticuerpos.
Las efusiones malignas son poco comunes en el linfoma Hodgkin. La marca citológica es la célula de Reed-Sternberg que es multinucleada con un grandes nucleolos que semejan inclusiones. Las variantes mononucleares también se pueden encontrar junto con una población mixta de células inflamatorias incluyendo linfocitos, células plasmáticas, histiocitos, eosinófilos y neutrófilos.
Otras lesiones hematológicas malignas pueden comprometer las cavidades de serosa, tales como las leucemias aguda linfoblástica y mieloblástica y las leucemias crónicas.